Vetenskapligt koncept

En antikropp med många möjligheter

Cantargia utvecklar en antikroppsbaserad cancerterapi, CAN04, som slår mot cancern på två sätt. CAN04 stimulerar kroppens mördarceller att hitta och döda tumörcellerna direkt, samtidigt som den blockerar de inflammatoriska signalvägar med vilka tumören skapar en gynnsam jordmån för tillväxt och spridning. Jämfört med andra immunterapier har CAN04 en bredare förmåga att slå mot cancern.

CAN04:s verkningsmekanismer. Se den animerade filmen.

Potentialen i CAN04. Se den animerade filmen.

Tumorens Mikromiljo01

Tumörens mikromiljö

Cancer är ett samlingsnamn på över 200 olika sjukdomar som alla har gemensamt att celler fått förändringar i sin arvsmassa vilket gör att de börjat dela sig okontrollerat. Traditionella cancerbehandlingar (cellgifter) är designade för att döda de celler som delar sig snabbt, men dessa preparat botar sällan sjukdomen. Behandlingen kan också leda till allvarliga biverkningar då den även påverkar andra friska celler som delar sig snabbt i kroppen (t.ex. i tarmen, hårsäckar, munslemhinnan).

Forskning har visat cancertumörer består av flera olika celltyper förutom cancercellerna [1]. Den består av blodkärl som ger näring, så kallade stromaceller som fungerar som ett skelett, samt inflammatoriska immunceller. Genom en komplex kommunikation mellan dessa celler och cancercellerna skapas en inflammation inne i tumörens mikromiljö. Detta leder ofta till att kroppens naturliga immunförsvar blockeras i tumörens närområde och inflammationen kan också skydda tumören vid behandling. I tumörvävnaden finns även en inhomogen grupp av omogna cancerceller som kallas cancerstamceller, vilka kontinuerligt nybildas och producerar tumörbildande mogna cancerceller.

Många celltyper i tumörens mikromiljö använder sig av interleukin-1 (IL-1) systemet och är därmed potentiella måltavlor för CAN04-behandlingen.

Interleukin 1 Systemet02

Interleukin-1-systemet roll i immunförsvaret

IL-1 cirkulerar i blodet, vanligtvis i mycket låga koncentrationer, och spelar en central roll i kroppens immunförsvar genom att stimulera immuncellerna [2]. IL-1 är viktig för kroppens motstånd mot till exempel bakterieinfektioner och orsakar bland annat feber genom påverkan på centrala nervsystemet. Autoimmuna och autoinflammatoriska sjukdomar är också till stor del drivna av IL-1.

IL-1 binder till receptorer (mottagare) på cellernas yta och därmed skapas signaler som påverkar cellerna att producera andra signalsubstanser som sätter igång en kaskad av olika inflammatoriska processer. En del av mottagaren är Cantargias målmolekyl IL1RAP (Interleukin-1 receptor accessory protein). I cancer är IL-1-systemet involverat i tumörinflammation som hjälper cancern, i autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar är systemet överaktivt och bidrar till vävnadsskador.

En Antikropp Tva Potentiella Verkningssatt

En antikropp – två potentiella verkningssätt

Cantargias målmolekyl IL1RAP återfinns på cancerceller i både solida tumörer och hos leukemiceller. Den är en central komponent i tumörens strategi för att skapa en inflammatorisk mikromiljö som gynnar tillväxt och spridning. IL1RAP är en del av den mottagare på cancercellen som IL-1 använder för att förmedla sina signaler. Inne i tumören förmedlar IL-1 signaler mellan cancerceller och stromaceller vilket ger tumören möjlighet att växa. Cantargias strategi är att attackera målmolekylen IL1RAP med en effektiv antikroppsbaserad cancerbehandling.

Cantargias produktkandidat CAN04 har i prekliniska studier (både in vitro och in vivo) visat två potentiella verkningssätt:

  • CAN04 binder IL1RAP, vilket blockerar signaleringen, stoppar inflammationen, begränsar tumörtillväxten och underlättar bekämpning ifrån immunförsvaret.
  • CAN04 stimulerar immunförsvarets mördarceller (NK-celler) att genomföra en riktad attack mot celler som uttrycker IL1RAP så kallad ADCC (Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity).
Metastasi Sve

Potential att motverka metastasering

Vi har tidigare presenterat data som visar att CAN04 kan ha en stor potential att motverka metastaser. Den effekten kan vara beroende av att CAN04 inte bara attackerar tumörceller, utan även kan ha en effekt på s.k. myeloida celler som finns i tumörens mikromiljö där de är inblandade i att skapa en inflammation som bl.a. motverkar immunförsvarets förmåga att stöta bort tumörer. Dessa celler påverkas med samma mekanismer som beskrevs ovan för påverkan på tumörcellerna. [3]

Bild Vetenskapligt Koncept Can04

CAN04 gör cellgiftsbehandling mer potent

Cellgifter används i stor utsträckning som behandlingsalternativ till cancerpatienter. Det finns ett mycket stort behov av nya behandlingar som, i kombination med existerande behandlingar, ökar andelen patienter som svarar på behandling eller gör dem mer effektiva. Här ligger CAN04 väldigt rätt i tiden, verkningsmekanismen har potential att förstärka effekten av både cellgifter och immunterapi. Till exempel har resistensmekanismer mot både cellgifter och immunterapi länkats till en immunsuppressiv inflammation, vilket är precis vad CAN04 försöker motverka. De biomarkörssignaler vi uppmätt i patienter, såsom sänkning av IL-6 och CRP, stödjer att vi motverkar inflammationen. De tidiga resultaten i kombination med cellgifter är lovande och i den första gruppen av tio patienter var det betydligt fler som svarade på behandlingen än vad som förväntas med enbart cellgiftsbehandling.

Preklinisk forskning har visat att CAN04 har verkningsmekanismer som fungerar väldigt bra ihop med cellgifter [4]. När CAN04 och cellgifter kombinerades, så erhölls antitumöreffekter som var mycket starkare än från var och en av substanserna. Dessutom motverkades också toxiciteten av cellgifterna. Cellgifter leder bland annat till frisättning av IL-1α från tumörceller och IL-1β ifrån andra celler i tumören, de inducerar alltså det system som CAN04 slår på. Detta stämmer sålunda bra överens med att CAN04 tillsammans med kemoterapi ger en bättre effekt än enbart behandling med kemoterapi.

Referenser

[1] Hanahan and Weinberg (2011) Hallmarks of cancer: The next generation. Cell 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013

[2] Garlanda. C et al. (2013) The Interleukin-1 Family: Back to the Future. Immunity 39, 1003-1018. 10.1016/j.immuni.2013.11.010

[3] Liberg. D et al. (2018) Antibody blockade of IL1RAP signaling reduces metastasis in a breast cancer model, Proceedings of the AACR, Volume 59, April 2018, Part A: Abstracts 1-3027; 1769

[4] Rydberg Millrud. C et al. (2020) The anti-IL1RAP antibody CAN04 increase tumor sensitivity to platinum-based chemotherapy. Proceedings of the AACR, June 2020, Abstract 2269.