Vetenskapligt koncept
En antikropp med många möjligheter
Cancer är ett samlingsnamn för över 200 olika sjukdomar där förändringar i arvsmassan orsakat okontrollerad celldelning. Utöver cancerceller, består en tumör av många andra typer av celler. Dessa inkluderar olika immunceller och så kallade stromaceller, men även celler som utgör tumörens blodkärl. En komplex kommunikation mellan cancercellerna och dessa tumörstimulerande celler bidrar till tumörens utveckling och tillväxt.
Interleukin-1 i tumörmikromiljön
IL1RAP (interleukin-1 receptor accessory protein), målproteinet för Cantargias huvudkandidat CAN04 (nadunolimab), förekommer inte bara på cancerceller, utan även på flera av de tumörstimulerande celltyperna i tumörvävnaden. IL1RAP förmedlar signaler från de två interleukin-1 (IL-1)-molekylerna, interleukin-1 alfa (IL-1α) och interleukin-1 beta (IL-1β) som båda bidrar till en tumörmikromiljö som gynnar tumörutveckling och tillväxt. Dessa signaler kan exempelvis förstärka tumörens försvar mot immunceller som kan angripa och döda tumören, men även stimulera blodkärlsbildning i tumören.
En tumör består av cancerceller samt olika tumörstimulerande celler som kommunicerar med varandra genom olika signaleringsmolekyler, så kallade cytokiner, bland annat IL-1.
CAN04 är unik på så sätt att den har en dubbel verkningsmekanism. Genom att binda IL1RAP, stimulerar CAN04 så kallade Natural Killer-celler till att döda cancerceller genom en mekanism som kallas Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC). CAN04 blockerar även de tumörstimulerande signalerna från både IL-1α och IL-1β.
CAN04 i synergi med cellgifter
Cytostatika, eller cellgifter, är numera standardbehandlingar för flera olika cancerformer och har tagits fram för att ta död på celler med snabb celldelning. Dessa behandlingar botar dock sällan sjukdomen och kan orsaka kraftiga biverkningar som också påverkar friska celler som delar sig snabbt. En ytterligare viktig funktion hos CAN04 är dess förmåga att förstärka effekten av cellgifter.
Tidigare forskning och även Cantargias egna studier har visat att behandling av cancerceller med cellgifter leder till att cancercellerna frisätter IL-1α [1]. Detta i sin tur stimulerar frisättningen av IL-1β från kringliggande celler i tumören. Förekomsten av både IL-1α och IL-1β i tumören bidrar till tumörens förmåga att utveckla resistens mot cellgifter. Eftersom CAN04 blockerar signalering av båda dessa former av IL-1, utgör CAN04 en mycket lämplig kombinationspartner till cellgifter.
Cellgifter leder till frisättning av IL-1α av cancerceller i tumören, vilket i sin tur stimulerar frisättningen av IL-1β av stromaceller. Både IL-1α och IL-1β bidrar till tumörens resistens mot cellgifter.
Prekliniska studier har visat att CAN04 har en väldigt god antitumöreffekt tillsammans med cellgifter. När CAN04 kombinerades med platinabaserade cellgifter, uppnåddes antitumöreffekter som var mycket starkare än effekten av de enskilda behandlingarna [1]. Preliminära kliniska data pekar på liknande effekter i cancerpatienter; i över 70 bukspottkörtelcancerpatienter och 30 patienter med icke-småcellig lungcancer som utvärderats i den kliniska fas I/IIa-studien CANFOUR, visar CAN04 i kombination med cellgifter effekter som är betydligt starkare jämfört med historiska kontrolldata för enbart cellgifter [2][3].
Prekliniska studier visar starkare antitumöreffekt av CAN04 i kombination med cellgiftet docetaxel jämfört med docetaxel i kombination med en antikropp som enbart blockerar IL-1β.
Prekliniska data visade även att CAN04 i kombination med cellgiftet docetaxel ger upphov till en starkare antitumöreffekt jämfört med enbart docetaxel, eller docetaxel i kombination med en antikropp som enbart blockerar IL-1β [1]. Detta stärker hypotesen att en bredare effekt på IL-1-systemet, vilket uppnås då CAN04 binder till IL1RAP, är nödvändig för att motverka tumörens resistens mot cellgifter. Blockering av enbart den ena formen av IL-1 är därmed inte tillräckligt för att uppnå denna effekt.
Referenser
[1] Rydberg Millrud et al, Cancer Immunol Immunother 2022; Epub ahead of print
[2] Paulus et al, J Clin Oncol 2022; 40:9020
[3] Van Cutsem et al, J Clin Oncol 2022; 40:4141
