Våra sjukdomsområden


Cancer – en global utmaning

Cancer är en av de vanligaste dödsorsakerna och står för cirka 20 % av dödsfallen i västvärlden. Globalt diagnosticeras årligen 14 miljoner människor med cancer och fler än 8 miljoner dör i sjukdomen [1]. Nya behandlingsmetoder behövs och bland de framväxande behandlingarna inom immunterapin har Cantargias läkemedelskandidat CAN04 (nadunolimab) stor potential. Med sin unika dubbla verkningsmekanism kan den bli en effektivare variant, antingen som enskilt läkemedel eller i kombination med andra behandlingar.



Trots betydande framsteg i behandling och diagnostik av cancersjukdomar finns fortfarande ett stort behov av nya behandlingsmetoder. Initialt fokuserar Cantargia sin kliniska utveckling på icke småcellig lungcancer (NSCLC) och bukspottkörtelcancer. Cantargia har valt att fokusera på dessa två cancerformer eftersom interleukin-1 har dokumenterats som delaktig i tumörernas utveckling och eftersom Cantargias egen forskning visar ett högt uttryck av IL1RAP på tumörer från dessa cancerformer. Det finns även goda förutsättningar att använda produktkandidaten CAN04 som en immunonkologisk plattform för flera cancerformer, däribland leukemi [2,3]. Det är också av stort intresse att utvärdera CAN04 i kombination med andra terapier där verkningsmekanismerna kompletterar varandra.



Lungcancer

Lungcancer är den cancerform som genererar flest dödsfall och placerar sig som den femte vanligaste dödsorsaken efter hjärt- och kärlsjukdomar, stroke, KOL och luftvägsinfektioner. Under 2018 konstaterades cirka 2 miljoner nya fall av lungcancer globalt och fler än 1,7 miljoner dödsfall till följd av lungcancer. Cirka 80-85 procent av all lungcancer är ickesmåcellig lungcancer.

Lungcancer är en svårbehandlad cancerform med ett stort medicinskt behov och många patienter. Sjukdomen behandlas i första hand med kirurgi tillsammans med strålning, kemoterapi eller immunterapi, framförallt antikroppar mot PD-1 och PD-L1 som stimulerar immunförsvaret. Överlevnaden efter 5 år är dock fortfarande under 20 %.

I en klinisk fas III-studie publicerad i The Lancet visades att risken för lungcancer minskades med 67 % när patienter med hjärtkärlsjukdomar behandlades med en antikropp som blockerar interleukin-1b [5]. Studien visade också en minskning av inflammatoriska biomarkörer som skulle kunna vara mycket positivt för att bekämpa tumörer. Dessutom observerades en generellt minskad risk för död i cancersjukdomar och minskad risk för autoimmuna sjukdomar. Interleukin-1 har i andra studier också visats spela en viktig roll för spridningen av lungmetastaser [6,7].

Omsättningen av läkemedel för icke-småcellig lungcancer år 2015 uppgick till 6,2 miljarder USD på de åtta viktigaste marknaderna och förväntas stiga till 26,8 miljarder USD 2025. Det som driver omsättningen är i första hand en ökad användning av olika antikroppsbaserade immunterapier. Gemensamt för dessa terapier är att de blockerar signaler som tumören använder för att undkomma immunförsvaret och därmed kan immunförsvaret känna igen tumören och avdöda den. En annan viktig drivkraft som ökar marknaden är en globalt ökad förekomst av lungcancer.

Bukspottkörtelcancer

Ungefär 456 000 nya fall av bukspottkörtelcancer kunde konstateras under 2018 världen över. Samtidigt krävde sjukdomen ungefär 432 000 dödsfall samma år. Globalt förutspås antalet personer som insjuknar i sjukdomen att öka med 78 procent fram till år 2040.

Bukspottkörtelcancer kännetecknas av att den är svårbehandlad eftersom den ofta upptäcks sent, när det är svårt att kirurgiskt avlägsna tumören och cancern ofta har spridit sig till andra organ. Överlevnaden efter 5 år är ca 7 %.

Bukspottkörtelcancer behandlas med en kombination av flera kemoterapier, men även med strålning och kirurgi då det är möjligt, och det finns ett stort behov av nya behandlingsmetoder. Bukspottkörtelcancer är en av de cancersjukdomar där inflammation är en viktig del av tumörens utveckling och där man sett att interleukin-1 spelar en central roll för tumörens tillväxt [8,9].

Den globala marknaden för behandling av bukspottkörtelcancer förväntas uppgå till 4,1 miljarder USD år 2025. År 2017 omsatte marknaden ungefär 2 miljarder USD9. Marknaden beräknas växa med en årlig tillväxttakt på cirka 8 procent mellan 2018 och 2025. Det som driver tillväxten på den här marknaden är främst ett växande antal cancerfall, i sin tur drivet av en åldrande befolkning och fler diabetesfall vilka är riskfaktorer för utvecklandet av den här sjukdomen.

AML (Akut myeloisk leukemi)

Cantargia och dess grundare har studerat AML [10-13] och visat att IL1RAP uttrycks både på leukemiska stamceller och på de mogna cancercellerna. AML är den vanligaste formen av akut leukemi hos vuxna och kännetecknas av en snabb ökning av vita blodkroppar som ansamlas i benmärgen och stör produktionen av normala blodkroppar. Sjukdomsförloppet är snabbt och utan behandling dör patienten inom några månader. Den bakomliggande orsaken till sjukdomen är genetiska skador som i detalj kartlagts på senare år. 2019 beräknas cirka 21 000 nya fall i USA och cirka 11 000 dödsfall [14]. De senaste decennierna har det inte gjorts några väsentliga framsteg vid behandling av AML. Cellgifter, som idag är den vanligaste behandlingsformen, kännetecknas av låg effektivitet och allvarliga biverkningar.

Autoimmuna/inflammatoriska sjukdomar

Cantargias forskning kring IL1RAPs centrala roll vid inflammation är applicerbar på flera sjukdomsområden. Cantargia har därför inlett utvecklingen av en ny antikropp mot IL-1RAP som man har för avsikt att patentsöka. Den nya antikroppen designas för behandling av autoimmuna/inflammatoriska sjukdomar, som till stor del drivs av interleukin-1 och huvudfokus är systemisk skleros och hjärtmuskelinflammation.

Under 2019 gjorde Cantargia en utredning i samarbete med amerikanska oberoende specialister för få ett objektivt underlag kring vilka sjukdomar utvecklingen skulle kunna fokuseras emot. Utredningen startade med cirka 150 olika sjukdomar och utgick ifrån aspekter såsom biologin bakom dessa sjukdomar, det medicinska behovet, konkurrens samt komplexiteten i klinisk utveckling. Baserat på denna utredning har vi valt att börja med två olika sjukdomar; systemisk skleros och hjärtmuskelinflammation (myokardit). Båda dessa sjukdomar är allvarliga och saknar idag bra behandlingar. Målet är att inleda patientstudier i början på 2022.

Om systemisk skleros

Systemisk skleros (även känd som sklerodermi) är en kronisk, autoimmun bindvävssjukdom som kännetecknas av inflammation och fibros i huden och inre organ (t.ex. lungor, njurar, hjärta och mag-tarmkanalen) [15].

Systemisk skleros är en komplex, heterogen sjukdom som kan förekomma med en mängd olika kliniska manifestationer som sträcker sig från mindre till livshotande. Den uppskattade årliga förekomsten av systemisk skleros är cirka 4,5 per 100 000 i Nordamerika och 1,8 per 100 000 i Europa [16-18]. Den främsta dödsorsaken hos patienter med systemisk skleros är interstitiell lungsjukdom och det medicinska behovet är särskilt stort hos dessa patienter.

Om myokardit

Myokardit kännetecknas av inflammation i muskelvävnader i hjärtat (myokardium) som härrör från olika etiologier, inklusive genetiska och infektionsmekanismer som inte är väl karakteriserade [19,20]. Oavsett dess etiologi kännetecknas myokardit av initial akut inflammation som kan utvecklas till subakuta och kroniska stadier vilket resulterar i vävnadsombyggnad, fibros och förlust av myokardiumarkitektur och kontraktil funktion [19,20].

Den uppskattade förekomsten av myokardit är cirka 22 per 100 000 [21] (1,7 miljoner) och sjukdomen står för cirka 0,6 dödsfall per 100 000 [22] (46 400) årligen i världen. Det medicinska behovet är stort för undergrupper av patienter med fulminant myokardit (akut sjukdom) och utvidgad kardiomyopati (kronisk sjukdom), där dödlighetsgraden är mycket hög i vissa immunsubtyper. För dessa patienter är för närvarande hjärttransplantation den enda definitiva behandlingen.


Referenser

[1] http://www.who.int/cancer/en/

[2] Acuner Ozbabacan, S.E. et al. (2014) The Structural Pathway of Interleukin 1 (IL-1) Initiated Signaling Reveals Mechanisms of Oncogenic Mutations and SNPs in Inflammation and Cancer. PLoS Comput Biol 10(2): e1003470. doi:10.1371/journal.pcbi.1003470

[3] Dinarello, C.A. (2010) Why not treat human cancer with interleukin-1 blockade? Cancer Metastasis Rev 29:317-329. Doi 10.1007/s10555-010-9229-0

[4] Globocan 2012 http://globocan.iarc.fr/

[5] Ridker, P.M. et al. (2017) Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 390(10105): 1833-1842; doi 10.1016/S0140-6736(17)32247-X

[6] Wang et al. (2014) IL-1b-Mediated Repression of microRNA-101 Is Crucial for Inflammation-Promoted Lung Tumourigenesis Cancer Res; 74(17)

[7] Carmi, Y. et al. (2011) Microenvironment-Derived IL-1 and IL-17 Interact in the Control of Lung Metastasis J Immunol 186:3462-3471; doi: 10.4049/jimmunol.1002901

[8] Wörmann, S.A. et al. (2014) The immune network in pancreatic cancer development and progression. Oncogene. Jun 5;33(23):2956-67. doi: 10.1038/onc.2013.257.

[9] Tjomsland V. et al. (2011) Interleukin 1α Sustains the Expression of Inflammatory Factors in Human Pancreatic Cancer Microenvironment by Targeting Cancer-Associated Fibroblasts Neoplasia. 13(8):664-75.

[10] Järås M, et al. (2010) Isolation and killing of candidate chronic myeloid leukemia stem cells by antibody targeting of IL-1 receptor accessory protein. PNAS 107(37) 16280-16285; doi:10.1073/pnas.1004408107

[11] Askmyr et al. (2013) Selective killing of candidate AML stem cells by antibody targeting of IL1RAP Blood 121: 3709-3713

[12] Ågerstam, H. et al. (2015) Antibodies targeting human IL1RAP (IL1R3) show therapeutic effects in xenograft models of acute myeloid leukemia PNAS 112 (34) 10786-10791; doi:10.1073/pnas.1422749112

[13] Ågerstam H, et al. (2016) IL1RAP antibodies block IL1-induced expansion of candidate CML stem cells and mediate cell killing in xenograft models. Blood (prepublished 12/9-2016); doi: 10.1182/blood-2015-11-679985

[14] http://www.cancer.org/acs/grou...

[15] Nat Rev Dis Primers. 2015 Apr 23;1:15002

[16] Best Pract Res Clin Rheumatol. 2018 Apr;32(2):223-240

[17] Clin Epidemiol. 2019 Apr 18;11:257-2

[18] Ann Rheum Dis. 2014 Oct;73(10):1788-92

[19] Adv Exp Med Biol. 2017;1003:187-221

[20] Circ Res. 2019 May 24;124(11):1568-1583

[21] J Am Coll Cardiol. 2016 Nov 29;68(21):2348-2364

[22] Lancet. 2018;392:1736-88